بيلة الهيموغلوبين البول الهيموغلوبيني الليلي الانتيابي (PNH)

1 ما هو PNH

2 الأعراض

3 التشخيص

4 المسار السريري

5 العلاج

6 التشخيص

7 الرغبة في إنجاب الأطفال/الحمل

8 التسجيل

النص التالي هو ترجمة آلية للنص DeepL. نود أن نشير إلى أن النص لا يغني عن استشارة الطبيب وأنه يجب عليك دائمًا استشارة أخصائي إن أمكن.

1 ما هو PNH

1.1 معلومات عامة

مثل فقر الدم اللاتنسجي، فإن بيلة الهيموجلوبين في الدم الانتيابي الليلي (PNH) ليس مرضاً خبيثاً، ولكنه مرض نادر جداً وقد يكون مهدداً للحياة. وهو ناتج عن خلل مكتسب في الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم، وهو ليس وراثيًا.

1.2 الإصابة (علم الأوبئة)

تبلغ نسبة الإصابة بالمرض 1-2 حالة جديدة لكل مليون شخص سنوياً. ولكن نظراً لتنوع الأعراض، يجب افتراض أن هذا المرض نادراً ما يتم تشخيصه لأنه غالباً ما لا يتم التعرف عليه. يتم تشخيص المرض في أغلب الأحيان بين سن 25 و45 عاماً، ويصاب به كلا الجنسين بأعداد متساوية تقريباً. لا يوجد تجمع عائلي.

1.3 التطور (التسبب)

ينجم فرط تنسج الدم (PNH) عن تغير جيني (طفرة) في الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم. لا يوجد هذا التغيير منذ الولادة، ولكنه يتطور فقط خلال الحياة (طفرة جينية جسدية) ولا يمكن أن ينتقل إلى النسل. يمكن أن تتعايش الخلايا السليمة والمريضة في نفس الوقت (فسيفساء).

عادةً ما تقع هذه الطفرة الجينية في جزء معين من المادة الوراثية، وهو جين PIG-A، وتؤثر على واحدة أو أكثر من الخلايا الجذعية المكونة للدم في نخاع العظم. يُنتج الجين محفزاً حيوياً (إنزيم) مطلوب عادةً لإنتاج نظام تثبيت خاص، وهو مرساة الغليكوزيلفوسفاتيديلينوسيتول (مرساة GPI). ويقع هذا النظام على غشاء الخلية ويستخدم لربط العديد من البروتينات بغشاء الخلية، والتي تعمل على تنظيم الجهاز المناعي، من بين أمور أخرى. وبهذه الطريقة، تحمي هذه البروتينات الخلايا من هجوم جزء معين من الجهاز المناعي، وهو ما يسمى بالجهاز التكميلي، على سبيل المثال، عن طريق وسم الخلايا بأنها غير أجنبية.

يلعب اثنان من هذه البروتينات دوراً مهماً بشكل خاص في هذه العملية:

• عامل تسريع الاضمحلال المكمل (DAF، CD55)
• بروتكتين (MAC-IP: البروتين المثبط لمركب هجوم الغشاء، MIRL: مثبط الغشاء للتحلل التفاعلي، CD59)

انخفاض أو غياب كامل للبروتينات المثبّتة بـ GPI على الغشاء الخلوي لكريات الدم الحمراء والكريات البيضاء والخلايا الصفيحية يجعل هذه الخلايا أكثر عرضة للتدمير من قبل النظام المكمّل. يؤدي هذا إلى انفجار كريات الدم الحمراء في الأوعية الدموية (انحلال الدم داخل الأوعية الدموية) وينشط الصفائح الدموية، مما قد يؤدي إلى حدوث تجلط الدم.

يعمل النظام المكمّل على الدفاع عن الجسم ضد العوامل المعدية والطفيليات والجزيئات الغريبة وما إلى ذلك. عندما يتم تنشيطه، تبدأ عملية شبيهة بالشلال التدريجي (الشلال التكميلي)، والتي يمكن أن تنتهي بتدمير الخلية المستهدفة.

2 الأعراض

2.1 انخفاض عدد الخلايا (نقص الخلايا)

فقر الدم

يمكن أن يؤدي تكسير خلايا الدم الحمراء (انحلال الدم) إلى فقر الدم وبالتالي إلى نقص في ناقلات الأكسجين (الهيموغلوبين).

تشمل الأعراض ما يلي

• شحوب الجلد (علامة غير محددة)
• فقدان الأداء، وقلة التركيز، والاكتئاب، والتعب، وثقل الساقين، والتعب السريع
• ضيق التنفس (ضيق التنفس) أثناء ممارسة الرياضة بسبب انخفاض عدد ناقلات الأكسجين
• الدوخة والطنين في الأذنين وزيادة معدل ضربات القلب (تسرّع القلب) وضيق الصدر (الذبحة الصدرية) واضطرابات بصرية

يمكن أن يكون فقر الدم شديدًا لدرجة أن نقل خلايا الدم الحمراء (مركزات كرات الدم الحمراء) ضروري.

سلاسل الخلايا المخفضة الأخرى

بالإضافة إلى سلسلة الخلايا الحمراء، قد تنخفض أيضاً سلاسل خلايا الدم الأخرى (قلة الخلايا)، مثل الصفائح الدموية (قلة الصفيحات) أو الخلايا المحببة (قلة العدلات). وعادةً ما يكون هذا تعبيراً عن فقر الدم اللاتنسجي المصاحب.

2.2 آثار انحلال الدم

يؤدي تكسّر خلايا الدم الحمراء إلى زيادة صبغة البيليروبين الصفراوية في الدم. يمكن أن يؤدي ذلك إلى اصفرار الجلد والجلد الخارجي الأبيض لمقلة العين (الصلبة). ويُشار إلى ذلك أيضاً باليرقان (اليرقان أو اليرقان الصفراوي).

بالإضافة إلى ذلك، يتم إطلاق الهيموغلوبين عندما تتكسر خلايا الدم الحمراء. إذا كان هناك مستوى عالٍ جداً من الهيموغلوبين الحر، فيمكن أن يُفرز عن طريق الكلى ويؤدي إلى بول داكن أو بني محمر أو حتى أسود (بيلة هيموغلوبينية).

من خلال خطوات وسيطة مختلفة، يؤدي الهيموجلوبين الحر إلى انخفاض توافر أكسيد النيتريك (NO). أكسيد النيتريك ضروري لاسترخاء العضلات الملساء، على سبيل المثال في الجهاز الهضمي أو الرئتين. إذا لم يتوفر بشكل كافٍ، يؤدي ذلك إلى شد العضلات الملساء، بما في ذلك التشنجات وتضيق الأوعية الدموية وما ينتج عنه من زيادة في ضغط الدم.

وتفسر آلية العمل هذه العديد من الأعراض السريرية لداء بيلة الصوديوم العصبي المتعدد:

• ألم شديد في البطن يشبه الأزمة في كثير من الأحيان
• تشنج المريء مع اضطرابات البلع (عسر البلع)
• ارتفاع ضغط الدم
• ارتفاع الضغط في الدورة الدموية الرئوية (ارتفاع ضغط الدم الرئوي) مع ضيق في التنفس
• تقييد وظائف الكلى
• ضعف الانتصاب (ضعف الانتصاب)

2.3 الإرهاق (التعب)

الإرهاق هو تعب أو إرهاق مستمر بشكل غير طبيعي يمكن أن يضعف الأداء البدني والعقلي بشكل كبير. ويتميز بحقيقة أنه حتى مع زيادة الراحة أو النوم لا يحدث أي تحسن أو لا يحدث تحسن كافٍ فقط.

تشمل الأسباب المحتملة للإرهاق فقر الدم وتدمير خلايا الدم الحمراء مع ما ينتج عنه من نقص في أكسيد النيتريك (NO)، بالإضافة إلى اضطرابات في الجهاز المناعي أو التمثيل الغذائي.

2.4 الميل إلى الإصابة بتجلط الدم (تخثر الدم)

تتمثل إحدى أخطر عواقب نقص أكسيد النيتريك في تكوين جلطات الدم (تجلط الدم). من بين أمور أخرى، يتم تنشيط الصفائح الدموية بسبب نقص أكسيد النيتروجين وبالتالي تسبب جلطات بطريقة غير طبيعية. يمكن أن تحدث في أجزاء مختلفة من الجسم، على سبيل المثال في الكبد أو الدماغ، سواء في الأوعية المغذية للدم (الشرايين) أو في الأوعية العائدة للدم (الأوردة).

يمكن أن تكون أعراض ومشاكل PNH دائمة. بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن يؤدي تنشيط النظام التكميلي بسبب العدوى أو الحمل أو الإجهاد إلى زيادة حدة الأعراض حتى زيادة كبيرة في تكسير خلايا الدم الحمراء (أزمة انحلال الدم). يمكن أن تكون هذه الحالة مهددة للحياة إذا تُركت دون علاج. يمكن أن تؤدي الجلطات الدموية إلى انسداد الأوعية الكلوية الصغيرة، مما قد يؤدي إلى فشل كلوي حاد، ويزداد خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء هذه الأزمات الانحلالية. غالبًا ما تكون هناك حاجة إلى احتياطيات الدم (مركزات خلايا الدم الحمراء، كرات الدم الحمراء) خلال هذه المراحل.

3 التشخيص

إن طريقة الفحص المفضلة لتشخيص بيلة الهيموجلوبين السكري هي قياس التدفق الخلوي. هذه الطريقة حساسة للغاية وبالتالي يمكنها أيضًا اكتشاف عدد قليل جدًا من الخلايا المتغيرة مرضيًا. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تحديد نسبة الخلايا المصابة (حجم استنساخ PNH) وأنواع الخلايا المصابة (مثل كريات الدم الحمراء أو الخلايا الحبيبية) بدقة شديدة. يتم استخدام الدم من الوريد (الدم المحيطي) لإجراء هذا الاختبار.

يجب إجراء المزيد من الفحوصات في وقت التشخيص الأولي:

• التاريخ الطبي (التاريخ المرضي)، وكذلك تاريخ العائلة، بما في ذلك استجواب محدد حول الأعراض النموذجية لداء فرط تنسج الدم (PNH)، انظر 2 الأعراض
• الفحص البدني، مع مراعاة الجوانب الخاصة المذكورة أعلاه: علامات فقر الدم، واليرقان (اليرقان)، ودليل على وجود تجلط حاد أو سابق للتخثر، وعلامات النزيف، والتشوهات الدستورية مثل فقر الدم اللاتنسجي الخلقي، وتضخم الطحال (تضخم الطحال)
• فحوصات الخلايا
  • • تعداد الدم التفاضلي المجهري
    • الخلايا الشبكية
• الكيمياء السريرية
  • • معايير انحلال الدم: خاصةً LDH، والهابتوغلوبين، والبيليروبين
    • معايير وظائف الكلى: الكرياتينين، تشبع الترانسفيرين
    • مستويات فيتامين B12 وحمض الفوليك
    • حالة الحديد: الفيريتين والترانسفيرين وتشبع الترانسفيرين والهيموجلوبين الشبكي. إذا كانت قيم الفيريتين > 1000 ميكروغرام/لتر، فيجب التحقق من احتمال تلف الأعضاء بسبب الحمل الزائد للحديد.
    • قيمة BNP في مصل الدم لتقييم وظيفة البطين الأيمن
• التشخيص الوظيفي
  • الموجات فوق الصوتية للبطن
  • وظيفة الرئة
  • تخطيط القلب

يجب إجراء تشخيص نخاع العظم مع علم الخلايا وعلم الوراثة الخلوية وعلم الأنسجة في وقت التشخيص الأولي. هذا مهم بشكل خاص إذا كان فقر الدم الخلوي شديدًا لدرجة الاشتباه في أن فرط تنسج النخاع الشوكي (PNH) مرتبط بمرض دموي آخر، مثل فقر الدم اللاتنسجي أو متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS).

إذا تم اكتشاف خلايا PNH (مستنسخ PNH) أو تم تشخيص متلازمة فشل نخاع العظم، يجب إجراء فحوصات كل 6 أشهر، خاصةً في أول عامين بعد التشخيص الأولي، وإذا ظهرت أعراض جديدة. يمكن أن تتذبذب النسبة النسبية لمستنسخ PNH (حجم مستنسخ PNH) إلى العدد الإجمالي لخلايا نخاع العظم، وهي مهمة للمسار اللاحق للمرض ولتحديد العلاج ومراقبته.

4 المسار السريري

4.1 معلومات عامة

يمكن أن تتفاوت أعراض ومشاكل متلازمة فرط تنسج النخاع العظمي بشكل كبير وتؤدي إلى ضعف جودة الحياة بسبب الأعراض المذكورة أعلاه.

يمكن أن تؤدي آليات المرض الموصوفة أعلاه إلى ارتفاع ضغط الدم وارتفاع الضغط في الدورة الدموية الرئوية (ارتفاع ضغط الدم الرئوي) وخلل وظيفي في الكلى، من بين أمور أخرى. يمكن أن تؤدي هذه التغييرات إلى ضرر دائم وتتطلب مراقبة مستمرة.

4.2 جلطات الدم (تجلط الدم / الانصمام الخثاري)

إن أكثر المضاعفات التي يُخشى حدوثها من فرط فرط حموضة الدم هي الإصابة بجلطات الدم (الجلطات/الانصمام الخثاري)، والتي يمكن أن تؤدي إلى انسداد الأوعية الدموية. كانت احتمالية حدوث الجلطة الدموية خلال 10 سنوات أكثر من 30% في الدراسات التي أُجريت دون علاج محدد لمرض بيلة الصوديوم العصبي المتعدد. بالإضافة إلى ذلك، يصاب حوالي 30-50% من جميع مرضى متلازمة فرط تنسج الدم الوعائي المتلازمي بتخثر الدم خلال فترة المرض دون اتخاذ تدابير علاجية محددة. تُعد مضاعفات الانصمام الخثاري سببًا لما يصل إلى 67% من جميع حالات الوفاة في مرض تضخم الهيموجلوبين العصبي المتعدد. قد تعتمد احتمالية الإصابة بتجلط الدم أيضاً على عدد خلايا داء المتلازمة الهيموغلوبين المناعي البشري المتضخم، على الرغم من أن المرضى الذين لديهم عدد قليل من خلايا داء المتلازمة الهيموغلوبين البشري المتضخم هم أيضاً أكثر عرضة لخطر الإصابة بالجلطات.

تحدث الجلطات لدى مرضى بيلة الهيموجلوبين العصبي المتعدد الكيسات في مواقع نموذجية وأقل نموذجية.

4.3 الخلل الكلوي

يعاني ثلثا جميع المرضى الذين يعانون من فرط التصلب العصبي المتعدد الكلى من ضعف في وظائف الكلى. يسود ضعف وظيفة الترشيح مما يؤدي إلى ضعف تنقية بلازما الدم عن طريق الكلى. يتم تحديد تصفية الكرياتينينين، الذي يشير إلى الوقت الذي تستغرقه بلازما الدم لتنقيتها من الكرياتينين، وهو منتج تكسير العضلات، كمعيار لوظيفة الكلى. يمكن أن تتدهور كل من وظيفة الترشيح وتخليص الكرياتينينين مع تقدم المرض.

4.4 انخفاض عدد الخلايا (نقص الخلايا)

يعد الانخفاض الكبير في عدد خلايا الدم بسبب مرض النخاع العظمي المصاحب للمرض السبب الثاني الأكثر شيوعاً للمضاعفات الخطيرة، حيث يمثل 20% من الحالات. يصاب حوالي 15 % من المرضى بفقر الدم اللاتنسجي مع غياب خطوط خلايا الدم الثلاثة (قلة الكريات الشاملة). وعلى العكس من ذلك، يمكن أن يكون فقر الدم اللاتنسجي موجودًا في البداية، وعلى أساسه يتطور بعد ذلك فقر الدم اللاتنسجي.

5 العلاج

5.1 نظرة عامة

يعتمد علاج تضخم الهيموجلوبين في الدم على شدة الشكاوى والأعراض. إذا لم تكن هناك أعراض ذات صلة، فمن المبرر إجراء مراقبة دقيقة فقط. يمكن النظر في اتخاذ تدابير داعمة وأدوية لتثبيط تخثر الدم (مضادات التخثر)، والتي تُعرف عادةً باسم ترقق الدم. لا يؤدي مضاد التخثر في الواقع إلى ترقق الدم، ولكنه يمنع تجلط الدم من سد (”زيادة سماكة“) الأوعية الدموية. في حالة اضطراب فرط تخثر الدم المصحوب بأعراض، يعتمد شكل العلاج، من بين أمور أخرى، على شدة اضطراب الدم (انحلال الدم) ووجود جلطات دموية.

يوضح الرسم البياني التالي مفهوم العلاج في حالة انحلال الدم PNH:

تمثيل مبسط لخوارزمية العلاج. يمكن الاطلاع على الخوارزمية الكاملة في إرشادات منظمة الصحة العالمية على موقع أونكوبيديا.

5.2 العلاج المحدد

بما أن النظام التكميلي يهاجم خلايا الدم الحمراء المتغيرة مرضياً، يمكن كبح التدمير عن طريق تثبيط جزء منه.

تتمثل العلاجات المستهدفة المعتمدة منذ فترة طويلة لمرض فرط تنسج الدم الحمراء، في الجسم المضاد إيكوليزوماب (سوليريس®)، الذي تم تقديمه في عام 2007، وشكله طويل المفعول رافوليزوماب (أولتوميريس®)، الذي تمت الموافقة عليه في عام 2019. تعمل هاتان المادتان الفعالتان على منع نشاط بروتين C5 من النظام التكميلي. وقد أظهرت دراسات مختلفة أن إيكوليزوماب ورافوليزوماب يقلل بشكل كبير من تدمير خلايا الدم الحمراء في الأوعية الدموية (انحلال الدم داخل الأوعية الدموية) نتيجة للحصار.

وقد أدى ذلك إلى تحسن كبير في نوعية حياة مرضى فرط تنسج الدم الناجم عن نقص المناعة المكتسب الذين عولجوا بإيكوليزوماب/رافوليزوماب. وقد لوحظ ذلك حتى في المرضى الذين لم تتحسن مستويات الهيموجلوبين لديهم. يشير هذا إلى أنه بالإضافة إلى التحسن في فقر الدم، فإن جزءًا من التأثير يرجع إلى حصار اضطراب الدم (انحلال الدم) نفسه.

كنتيجة أخرى لانخفاض انحلال خلايا الدم الحمراء، كان هناك انخفاض كبير في الحاجة إلى عمليات نقل الدم وفقر الدم والتعب وآلام البطن المتأزمة وانخفاض في ارتفاع ضغط الدم (ارتفاع ضغط الدم الشرياني) وارتفاع ضغط الدم الرئوي. وبالإضافة إلى ذلك، وصفت الدراسات تحسناً أو حتى تطبيعاً لوظائف الكلى بعد خلل وظيفي محتمل سابق في الكلى.

تأثير عقار إيكوليزوماب في علاج فرط حموضة الدم البيضاء

تشمل الأسباب الطبية للعلاج بالإيكوليزوماب/رافوليزوماب ما يلي

• جلطات الدم
• آلام البطن الشبيهة بالأزمات
• أزمات انحلال الدم
• ضعف وظائف الكلى المرتبط باضطراب متلازمة فرط حموضة الدم
• الحاجة إلى نقل الدم
• فرط ضغط الدم الرئوي المرتبط بارتفاع ضغط الدم المرتبط بتضخم الهيموجلوبين الكبدي

الهدف من العلاج هو تجنب المضاعفات الخطيرة والمهددة للحياة وما يترتب على ذلك من تلف للأعضاء المصابة. يُعطى دواء إكوليزوماب/رافوليزوماب على شكل تسريب في الوريد (عن طريق الوريد) ويمكن إعطاؤه في العيادات الخارجية. عادةً ما يُعطى حقن إيكوليزوماب بالتسريب مرة واحدة في الأسبوع لأول 4 أسابيع للتشبع ثم كل أسبوعين كعلاج مداومة. في المقابل، يجب إعطاء دواء رافوليزوماب مرتين كل أسبوعين للتشبع ثم كل 8 أسابيع فقط كعلاج مداومة. على عكس الإيكوليزوماب، تعتمد جرعة رافوليزوماب على وزن الجسم. وتعتمد مدة التسريب مرة أخرى على الجرعة.

تُظهر البيانات المستقاة من دراسات الترخيص والتقييمات الحالية للعلاج طويل الأمد أن هذه العلاجات جيدة التحمل بشكل عام. يمكن أن يحدث الصداع كأثر جانبي شائع جداً، والذي يحدث فقط في بداية العلاج. تُذكر الالتهابات وتغيرات تعداد الدم والأرق ومشاكل الجهاز الهضمي ومشاكل الجلد والأعراض الشبيهة بالإنفلونزا والتعب وغيرها من الآثار الجانبية المتكررة.

بسبب تثبيط الجهاز التكميلي، لا يستطيع الجسم حماية نفسه بشكل كافٍ ضد بعض البكتيريا (المكورات السحائية)، والتي يمكن أن تسبب تسمم الدم أو التهاب السحايا البكتيري. لذلك من الضروري التطعيم ضد المكورات السحائية أثناء العلاج بإيكوليزوماب/رافوليزوماب. يوصى باستخدام لقاحين مختلفين (Menveo®/Nimenrix® وBexsero®/Trumenba®) لتغطية أكبر عدد ممكن من سلالات المكورات السحائية (A وC وW135 وW135 وY في بداية العلاج وB أثناء العلاج المستمر)، على الرغم من عدم تحقيق حماية بنسبة 100%. يجب تجديد التطعيمات كل ثلاث سنوات.

في حالة الإصابة بالحمى (درجة الحرارة > 38.0 درجة مئوية) أو الطفح الجلدي أو الشعور الشديد بالمرض أو تصلب الرقبة، من الضروري إعطاء ”علاج احتياطي“ (مثل سيبروفلوكساسين 750 مجم) بأسرع وقت ممكن واستشارة الطبيب على الفور لبدء المزيد من التشخيصات والعلاج بالمضادات الحيوية الممتدة إذا لزم الأمر. منذ أبريل 2019، يجب استخدام سيبروفلوكساسين في حالات العدوى الخطيرة فقط. في ضوء عدوى المكورات السحائية المهددة للحياة، فإن الاستخدام الفردي لهذا الدواء له ما يبرره في هذه الحالة. وكبديل لذلك، يمكن النظر في ”العلاج الاحتياطي“ باستخدام أموكسيسيلين/حمض الكلافولانيك 1000 ملغ.

كان من الملاحظ في الدراسات أن مرضى PNH يشتكون بشكل متزايد من الصداع بعد الجرعات الأولى من دواء إيكوليزوماب/رافوليزوماب. وهذه علامة على الفعالية الجيدة للدواء. يعني انخفاض اضمحلال خلايا الدم الحمراء توفر المزيد من أكسيد النيتريك (NO) مرة أخرى ويمكن أن تتوسع الأوعية الدموية، ولكن يجب أن يعتاد الجسم أولاً على هذه الحالة الطبيعية مرة أخرى.

ومع ذلك، فإن العلاج بالإيكوليزوماب لا يقلل من عدد الخلايا المريضة أو يشفي المرض. بل على العكس، تؤدي الحماية بالأجسام المضادة إلى تفكك عدد أقل من خلايا الدم الحمراء المتغيرة مرضياً وبالتالي تتواجد بأعداد أكبر. وبالتالي فإن الزيادة في عدد كريات الدم الحمراء المتضخمة المتضخمة هذه هي علامة على فعالية العلاج. يعد الالتزام بفاصل العلاج المنتظم (كل 14 +/- 2 يوم بالنسبة لإيكوليزوماب أو كل 8 +/- 1 أسبوع بالنسبة لرافوليزوماب) أمرًا ضروريًا لضمان الحماية المستمرة للخلايا المريضة وتجنب المضاعفات المذكورة أعلاه من PNH (انحلال الدم الاختراقي).

نظرًا لانخفاض تحلل خلايا الدم الحمراء المريضة، يقل أو ينعدم الهيموجلوبين وبالتالي لا يتم إفراز المزيد من الحديد في البول. وبسبب التخلص من هذا الفقد المزمن للحديد عن طريق الكلى، لوحظت زيادة في مخزون الحديد لدى بعض مرضى داء البلهارسيا المتلازمة المتلازمة التي تخضع للعلاج بالإيكوليزوماب/رافوليزوماب. لذلك يجب فحصها بانتظام، خاصةً في حالة فقر الدم اللاتنسجي المصاحب لذلك، من أجل وقف أي علاج مستمر بأقراص الحديد في مرحلة مبكرة، وإذا لزم الأمر، لإزالة الحديد الزائد عن طريق ما يسمى بالعلاج بالاستخلاب.

على الرغم من النجاح في تثبيط تدمير الخلايا داخل الأوعية الدموية (انحلال الدم داخل الأوعية الدموية) بواسطة إيكوليزوماب/رافوليزوماب، يحدث الآن انهيار بطيء لخلايا الدم الحمراء المتغيرة مرضياً خارج الأوعية الدموية (انحلال الدم خارج الأوعية الدموية)، والذي يتم تحفيزه بواسطة حمولة من سلائف النظام التكميلي. يمكن اكتشاف ذلك عن طريق اختبارات الدم الخاصة (مثل اختبار كومبس). تحاول الاستراتيجيات العلاجية الجديدة تجنب ذلك عن طريق منع النظام التكميلي في مرحلة مبكرة، مثل بيغسيتاكوبلان (أسبافيلي®)، وهو دواء مصرح به أيضاً، ودواء إبتاكوبان الذي يخضع حالياً لتجارب سريرية.

5.3 علاج الأعراض

بالإضافة إلى علاج فرط تنسج الكريات الحمر المحدد باستخدام إيكوليزوماب/رافوليزوماب/بيجسيتاكوبلان، هناك خيارات أخرى لعلاج الأعراض التي تحدث.

يمكن إعطاء مركزات كرات الدم الحمراء في حالة ظهور أعراض فقر الدم. حتى لو تم توفير كميات صغيرة من العوامل المكملة عن طريق نقل الدم، فإن هذا لا يؤدي إلى زيادة انحلال الدم بوساطة المكملات. وينطبق هذا أيضاً على استخدام مركزات الصفائح الدموية، انظر فقر الدم اللاتنسجي، 5.5 العلاج الداعم > عمليات نقل الدم.

إذا لم يكن فقر الدم غير المرتبط مباشرةً بفشل نخاع العظم، فإنه يسمى ”فقر الدم غير المرتبط مباشرةً بفشل نخاع العظم“. إذا تُرك دون علاج، فإنه غالباً ما يؤدي إلى نقص الحديد بسبب الفقدان المستمر للهيموجلوبين عن طريق الكلى. وبما أن الحديد ضروري لتكوين خلايا الدم الحمراء، فيجب توفيره في هذه الحالات. يمكن إعطاء الحديد على شكل أقراص أو على شكل تسريب عبر الوريد. يجب تناول المستحضرات الفموية يومياً أو كل يومين على معدة فارغة. علاوة على ذلك، لا ينبغي تناول الحديد في نفس الوقت مع المضادات الحيوية أو الأدوية التي تعمل على معادلة حمض المعدة (مضادات الحموضة). إذا تم البدء بتناول علاج الحديد المناسب، فيجب مراجعة القرار العلاجي لصالح مكملات الحديد بانتظام. يمكن فحص قيمة الفيريتين كجزء من الفحوصات الطبية.

نظراً لزيادة التكوين التعويضي لخلايا الدم الحمراء الجديدة، تزداد الحاجة إلى حمض الفوليك وربما أيضاً فيتامين B12. يجب أن يُستكمل هذا بشكل عام بحمض الفوليك بمقدار 5 ملغ من حمض الفوليك يومياً. يجب إعطاء فيتامين B12 اعتماداً على المستوى المقاس سابقاً في حالة وجود نقص.

وقد أظهرت الدراسات السابقة أن خطر الإصابة بتجلط الدم يرتبط بعدد خلايا البلهارسيا الوطنية الهيموغلوبينية ومستوى نشاط انحلال الدم. إذا كانت نسبة الخلايا الحبيبية التي تعاني من نقص GPI أكثر من 50% و/أو إذا كانت قيمة LDH أكثر من 1.5 مرة من القيمة الطبيعية العليا، فإن حدوث الجلطة يزداد بشكل كبير. إذا تم إعطاء هؤلاء المرضى مضادات التخثر الوقائية، فإن حدوث الجلطات لديهم يقل بشكل كبير.

لذلك تنطبق التوصيات التالية:

• يجب تحديد استخدام الدواء المضاد للتخثر بشكل فردي لكل مريض على حدة.
• ليس من الضروري استخدام مضاد التخثر الوقائي أثناء العلاج بدواء إيكوليزوماب/رافوليزوماب.
• إذا تم البدء بمضادات التخثر الوقائية قبل العلاج بإيكوليزوماب/رافيوليزوماب، فيمكن التفكير في إيقافه بعد تطبيع نشاط انحلال الدم أثناء العلاج بإيكوليزوماب/رافيوليزوماب. ومع ذلك، لا يُنصح بشدة بالتوقف بشكل مستقل.
• في حالة حدوث تجلط الدم بالفعل، يجب إجراء مضادات التخثر. تعتمد المدة على موضع الخثار ومساره.
• في حالات الخطر مثل طريح الفراش، أو تقييد الحركة على المدى الطويل (الجبس)، أو العمليات الجراحية أو الرحلات الطويلة (> 4-6 ساعات تقريباً) بالحافلة أو الطائرة، يجب إعطاء مضاد للتخثر (على سبيل المثال كحقن أو أقراص) كإجراء وقائي اعتماداً على قيم الصفائح الدموية الحالية.
• يجب التعرف على الالتهابات البكتيرية في وقت مبكر وعلاجها باستمرار باستخدام مضاد حيوي، حيث يمكن أن تؤدي الالتهابات إلى تفاقم حاد في فرط تخثر الدم مع حدوث أزمة انحلال الدم.
• في حالة حدوث أزمة انحلال الدم، يجب توفير كمية كافية من السوائل (الترطيب). قد يكون العلاج بالمضادات الحيوية وعمليات نقل الدم وإعطاء إيكوليزوماب/رافوليزوماب – وإذا كان هناك خطر على الكلى – فقد يكون من الضروري غسل الدم (غسيل الكلى).
• في حالات استثنائية، قد يكون إعطاء عوامل النمو المكونة للدم، مثل الإريثروبويتين أو G-CSF، مفيداً في حالة حدوث خلل وظيفي مصاحب في نخاع العظم (فشل نخاع العظم) أو بعد الإصابة بفقر الدم الكلوي.
• إذا كان فشل النخاع العظمي (فشل النخاع العظمي) أكثر أهمية من فقر الدم الكلوي، فيجب إجراء العلاج المثبط للمناعة أو زرع الخلايا الجذعية أو زرع النخاع العظمي إذا لزم الأمر، انظر فقر الدم اللاتنسجي، 5 العلاج.

بالإضافة إلى ذلك، يجب مناقشة حالة التطعيم الحالية مع أخصائي أمراض الدم المعالج للمريض، خاصة فيما يتعلق بالتطعيمات ضد الالتهاب الرئوي الناجم عن المكورات الرئوية والإنفلونزا الناجمة عن فيروسات الإنفلونزا.

5.4 العلاج

إن العلاج الوحيد لداء بيلة النخاع الشوكي مع احتمال الشفاء (النهج العلاجي) هو زرع نخاع العظم الخَليفي أو زرع الخلايا الجذعية. ومع ذلك، فإنه يرتبط بمضاعفات كبيرة (المراضة) ومعدل الوفيات. لذلك، يجب اتخاذ القرار العلاجي (المؤشر) لإجراء عملية الزرع بشكل صارم للغاية، خاصةً مع توافر العلاج بالأجسام المضادة باستخدام الإيكوليزوماب/رافوليزوماب/بيجسيتاكوبلان.

الأسباب الطبية لزراعة الخلايا الجذعية هي

• مضاعفات الانصمام الخثاري المتكررة والمهددة للحياة والتي لا تستجيب للعلاجات الأخرى
• فقر الدم الانحلالي الحاد للغاية الذي لا يمكن أن يتأثر بالعلاج (حراري) ويتطلب نقل الدم
• وجود استنساخ PNH مع فقر الدم اللاتنسجي (AA) أو متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS)، إذا كان فقر الدم اللاتنسجي أو متلازمة خلل التنسج النقوي (MDS) سببًا للزرع بالفعل
• الانتقال إلى فقر الدم اللاتنسجي إذا لم يكن العلاج المثبط للمناعة أو متلازمة خلل التنسج النقوي

5.5 التوقعات

يجري حالياً اختبار العديد من المواد الجديدة التي تثبط النظام التكميلي في التجارب السريرية، انظر التجارب السريرية. في الآونة الأخيرة، في ديسمبر 2021، تمت الموافقة على مثبط المكمل C3 بيغسيتاكوبلان في ديسمبر 2021، حيث تمت الموافقة على حقن تحت الجلد لمرضى متلازمة خلل التنسج النقوي النخاعي الذين لا يزال لديهم فقر دم ذو صلة بعد 3 أشهر على الأقل من العلاج بالإيكوليزوماب أو رافوليزوماب. تُظهر أدوية أخرى، لا سيما العلاجات بالأقراص/الكبسولات (مثل الإبتاكوبان)، نتائج واعدة.

6 التشخيص

نظرًا للانخفاض الكبير في أحداث الانصمام الخثاري أثناء العلاج بإيكوليزوماب/رافوليزوماب، فإن مرضى متلازمة نقص المناعة المكتسب لديهم نفس متوسط العمر المتوقع تقريبًا مثل السكان العاديين.

7 الرغبة في إنجاب الأطفال/الحمل

حتى سنوات قليلة مضت، كان يُنصَح مرضى متلازمة نقص المناعة المكتسب بعدم الحمل، حيث كانت المضاعفات التي تهدد حياة الأم والطفل على حد سواء. منذ أن تم تقليل هذا الخطر بشكل كبير مع العلاج بالأجسام المضادة، أصبحت مسألة تنظيم الأسرة مهمة مرة أخرى. في هذه الأثناء، تتوفر تقارير عن حالات الحمل تحت العلاج بالإيكوليزوماب وتظهر نتائج مشجعة للغاية، على الرغم من أن عدد الحالات محدود. كانت حالات الحمل في الأساس بدون مضاعفات وكان جميع الأطفال أصحاء. ومع ذلك، إذا كانت المريضة ترغب في الإنجاب أو أصبحت حاملاً، فيجب إحالتها إلى مركز متخصص يضم أقسام أمراض الدم وأمراض النساء من أجل توضيح حالة المخاطر الفردية للمريضة، وإذا لزم الأمر، تعديل جرعة دواء إيكوليزوماب.

8 سجل

نظرًا لأن مرض تضخم الهيموجلوبين المناعي البشري مرض نادر للغاية، لا يمكن الحصول على المعلومات ذات الصلة بالمرض والعلاج إلا من خلال تحليل بيانات أكبر عدد ممكن من مرضى تضخم الهيموجلوبين البشري على المستوى الدولي.

لهذا الغرض تم إنشاء السجل الدولي لمرضى الهيموجلوبين الكبدي الوبائي الوطني. بعد موافقة المريض، يوثق السجل بيانات عن مسار المرض ونوعية الحياة في شكل مجهول الهوية كل 6 أشهر. نظرًا لأنه لا يمكن اكتساب رؤى جديدة حول المرض وإجراء المزيد من التحسينات في العلاج إلا من خلال هذه المعلومات، يجب أن يوافق أكبر عدد ممكن من مرضى داء المتلازمة على إتاحة بياناتهم للسجل.

انضم إلينا!

إذا كنت مهتمًا أو لديك أي أسئلة، يُرجى الاتصال بالبروفيسور الدكتورألكسندر روث (alexander.roeth(at)ukessen.de) أو البروفيسور الدكتور هوبرت شريزنماير (h.schrezenmeier(at)blutspende.de) عبر البريد الإلكتروني.